П.О. Кухарчук, ветеринарный врач-дерматолог (г. Обнинск), М.С. Рябцева, ветеринарный врач, к.б.н. (г. Москва). При поддержке ООО «Фурмаси» (г. Москва).
Дерматологические заболевания неизменно составляют значительную долю обращений в ветеринарную клинику, и лидирующие позиции среди них удерживает атопический дерматит собак. Это хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи смешанной природы: генетическая предрасположенность, нарушение эпидермального барьера, иммунный дисбаланс и воздействие факторов внешней среды вместе формируют провоспалительное состояние, что влечёт за собой нарушение микробиома кожи и её повреждение.
Клинически атопический дерматит проявляется зудом, эритемой, лихенификацией и гиперпигментацией, а постоянное расчёсывание и вылизывание приводят к самоиндуцированной алопеции. Нарушенный эпидермальный барьер способствует избыточному размножению микроорганизмов, поэтому атопический дерматит часто осложняется вторичной инфекцией, которая сама по себе усиливает зуд и воспаление, замыкая порочный круг. Типичная локализация поражений — морда, ушные раковины, вентральная поверхность тела, подмышечные и паховые области, дистальные отделы конечностей и межпальцевые пространства животных.
ПОЧЕМУ АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ ТРУДНО ЛЕЧИТЬ
Сложности начинаются уже на этапе диагностики. Специфического теста, подтверждающего диагноз, не существует: его устанавливают клинически — по соответствию критериям Favrot и после последовательного исключения других причин зуда: эктопаразитозов (включая блошиный аллергический дерматит и зудневых клещей), поверхностной бактериальной и малассезиозной инфекции, нежелательной пищевой реакции, контактного дерматита. Такая диагностика требует времени, в течение которого пациент продолжает испытывать зуд, а владельцы — ограничения, ухудшающие качество жизни.
При подтверждении диагноза терапия строится на сочетании этиотропного (устранение причины), патогенетического (воздействие на механизмы развития болезни) и симптоматического (устранение зуда) подходов. Основная проблема в том, что этиотропная часть при атопическом дерматите работает плохо: полностью исключить контакт с аллергеном или «переписать» генетически детерминированные особенности иммунной системы невозможно. Речь идёт лишь о коррекции состояния — о снижении частоты и тяжести обострений ради качества жизни животного и его владельца. Атопический дерматит требует длительной, зачастую пожизненной терапии, и даже при хорошем ответе на лечение сохраняется вероятность рецидива. Поэтому вопрос долгосрочного контроля клинических признаков нередко стоит острее, чем вопрос постановки диагноза.
В результате практикующий врач упирается в проблему, знакомую сегодня всем: препараты, составляющие основу схем контроля зуда, приходится отменять из-за серьёзных нежелательных явлений, другие не всегда удаётся найти в продаже, а стоимость терапии для владельца оказывается неподъёмной.
НЕ ТОЛЬКО Th2: КАК ИЗМЕНИЛИСЬ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БОЛЕЗНИ
Одним из ключевых подходов к терапии атопического дерматита является контроль действия провоспалительных цитокинов через систему ингибирования янус-киназ. При этом долгое время атопический дерматит собак описывали как заболевание с преобладанием Th2-ответа. Данные последних лет эту картину усложнили: сегодня в центре патогенеза видят не преобладание одного типа ответа, а разбалансировку цитокиновой сети в целом и нарушенное взаимодействие иммунных клеток с кератиноцитами. Цитокины — сигнальные молекулы иммунной системы — не только поддерживают воспаление, но и определяют направление Т-клеточного ответа и влияют на барьерную функцию кожи.
В поражённой коже собак наряду с Th2-ассоциированными цитокинами обнаруживают активность оси Th1 (интерферон-гамма, интерлейкины 2, 12, 15, 18), оси Th17 (интерлейкины 17 и 23) и оси Th22 (интерлейкин 22), а также регуляторные медиаторы. При этом цитокиновый профиль различается как между животными, так и меняется по ходу течения заболевания. Отсюда следует вполне конкретный вывод, важный на этапе подбора терапии: чем разнороднее набор задействованных цитокинов, тем меньше шансов, что нейтрализация одного- единственного медиатора обеспечит контроль у всех пациентов, и тем осмысленнее вмешательство на уровне общего для многих цитокинов узла передачи сигнала. Таким узлом служат янус-киназы.
Ключевая особенность терапии через систему янус-киназ в том, что цитокинов много, рецепторов к ним много, а янус-киназ всего четыре: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Они работают парами, и через них проходят сигналы десятков разных цитокинов — получается перекрёсток, на котором сходятся множество путей. Заблокировав перекрёсток ингибитором янус-киназ, можно разом приглушить несколько сигналов, причём, в отличие от глюкокортикостероидов, действующих на обмен веществ всего организма, воздействие ограничено кругом цитокинов, использующих именно эти киназы.
В условиях дефицита ингибиторов янус-киназ, разрёшенных для применения в ветеринарии, закономерен интерес практикующих врачей к альтернативным ингибиторам янус-киназ, зарегистрированным в гуманной медицине, в частности к тофацитинибу. В статье описан опыт применения тофацитиниба у двух собак с атопическим дерматитом.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 1
Собака, метис, 9 лет, масса тела 23 кг.
В анамнезе — эпизоды зуда с единичными или множественными ограниченными воспалительными алопециями, гиперемией, корочками, с выраженной весенне-осенней сезонностью. Ранее пациент получал иммуносупрессивную и противовоспалительную терапию с дополнительными местными антисептическими обработками. Она давала удовлетворительный результат и позволяла достигать ремиссии в летний и зимний периоды. Обработки от эктопаразитов и дегельминтизация животного проводятся регулярно.
На момент обращения — рецидив заболевания. При осмотре отмечен выраженный зуд. На медиальной поверхности бедра — очаг алопеции диаметром около 6 см; поверхность очага эрозирована, покрыта жёлто-коричневыми корками и серозным экссудатом. Кожа в пределах очага и по периферии выраженно гиперемирована, при пальпации болезненна. Кожа в остальных характерных для атопического дерматита зонах не изменена. Биохимические и гематологические показатели крови — в пределах физиологической нормы.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ № 2
Собака, мальтийская болонка, 8 лет, масса тела 5,2 кг.
В анамнезе: примерно с 2-х лет навязчивое вылизывание конечностей, зуд, глаза красные, «текут», собаку регулярно беспокоят проблемы с ушами. Сезонных обострений владельцы не отмечают. До текущего эпизода пациент неоднократно обращался в ветеринарные клиники, где была проведена стандартная дерматологическая диагностика на исключение эктопаразитов, грибковых и бактериальных инфекций кожи, непереносимости компонентов пищи. В разные годы получал лечение по предположительному диагнозу: аллергический дерматит, малассезиозный дерматит, в том числе местные обработки зоошампунями с антимикотиками, зоошампунями с хлоргексидином, АСД, глюкокортикостероиды. Результат наблюдался только во время лечения. Последние годы находится на диете «индейка с рисом». Обработки от эктопаразитов и дегельминтизация проводятся регулярно.
При осмотре у пациента отмечены зуд в области ушей, в слуховом канале серозные выделения, кожа ушных раковин гиперемирована. Серозные выделения из глаз с изменением цвета шерсти вокруг. Гиперемия конъюнктивы и кожи вокруг глаз. Гиперемия кожи межпальцевых складок, изменение цвета шерсти в межпальцевых складках. Биохимические и гематологические показатели крови — в пределах физиологической нормы.
В обоих случаях методом исключения на основании анамнеза, клинической картины и дополнительных исследований установлен диагноз «атопический дерматит». Паразитарные заболевания исключены по результатам соскобов, пиодермия и малассезиозный дерматит — по результатам цитологического исследования, нежелательная пищевая реакция — диагностической исключающей диетой с последующим провокационным тестом.
Терапия
В обоих случаях назначена комплексная терапия, включавшая:
– снижение контакта с потенциальными аллергенами;
– местные обработки шампунем с хлоргексидином 4% 1–2 раза в неделю — для контроля условно-патогенной микрофлоры и восстановления барьерной функции кожи;
– ингибитор янус-киназ — для подавления воспалительной реакции и контроля зуда.
В условиях выраженного дефицита и высокой стоимости оклацитиниба препаратом выбора стал тофацитиниб. Его назначали внутрь в дозе 0,2–0,3 мг/кг два раза в день, что в 2 раза ниже по сравнению с дозой оклацитиниба.
Контроль терапии проводили еженедельно на повторных визитах: тяжесть поражений кожи оценивали по шкале CADESI-04, выраженность зуда — по ВАШ от 0 до 10 баллов, где 0 соответствует отсутствию зуда, а 10 нестерпимому зуду.
Результаты лечения
При повторных осмотрах у обоих пациентов отмечено снижение зуда и улучшение состояния кожи. У пациента №1 зуд был купирован в течение первых суток, а заметное улучшение состояния кожи наступило уже на первой неделе лечения. На момент последнего осмотра сохранялся лишь участок остаточной алопеции, по периферии которого начинала отрастать шерсть. У пациента №2 на фоне терапии значительно уменьшилась гиперемия кожи ушей и межпальцевых складок, гиперемия конъюнктивы, снизилось число эпизодов вылизывания конечностей, в том числе в ночное время.
На протяжении всего периода наблюдения нежелательных явлений у пациентов не отмечено.
ВЫВОДЫ
Атопический дерматит — заболевание со сложным многофакторным патогенезом, выраженной вариативностью клинических проявлений, и сложной диагностикой методом исключения. При лечении атопического дерматита наилучшие результаты даёт комплексный подход, охватывающий все звенья патогенеза: контроль воспаления, контроль микробиома кожи и снижение контакта с аллергенами.
В описанных клинических случаях собак с атопическим дерматитом применение тофацитиниба позволило добиться клинической ремиссии, снизить зуд и выраженность воспалительных изменений кожи и не сопровождалось нежелательными явлениями или изменениями показателей крови. По оценке владельцев, результат был сопоставим с ранее применявшимися схемами, включавшими глюкокортикостероиды или оклацитиниб.
